體外診斷試劑的檢測結(jié)果直接關(guān)系到疾病性質(zhì)的定位、病情程度的把握、治療方案的選擇及治療預(yù)后的評判，與民眾生命安全和健康關(guān)系重大，其安全有效性顯得尤為重要。因此，作為一種特殊的商品，體外診斷試劑受到全生命周期的嚴(yán)格監(jiān)管。而說明書作為注冊批件的一部分，是監(jiān)管過程中的重要依據(jù)和工具。所以，體外診斷試劑說明書（以下簡稱說明書）具有三個功能，一是展示產(chǎn)品的性能、二是指導(dǎo)客戶使用和保存、三是監(jiān)管的依據(jù)和工具。

國家藥品監(jiān)督管理局于2007 年先后發(fā)布了《體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）》、《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》等系列文件。2014年發(fā)布了《體外診斷試劑注冊管理辦法（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）》、《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則（2014年第17號）》。2007版說明書指導(dǎo)原則參考了國際臨床化學(xué)聯(lián)合會關(guān)于體外診斷試劑盒標(biāo)簽和說明書的書寫要求，2014版說明書則在2007版的基礎(chǔ)上修改（下表為兩版說明書的對比）。兩版說明書編寫指導(dǎo)原則規(guī)范了各種類體外診斷試劑產(chǎn)品說明書編寫的框架和基本內(nèi)容，具有普適性。同時，具體產(chǎn)品的指導(dǎo)原則如《新型冠狀病毒（2019-nCOV)抗原檢測試劑注冊審查指導(dǎo)原則》在《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的框架下，結(jié)合產(chǎn)品的具體特點，對此種類產(chǎn)品的說明書編寫做出了特殊性和針對性的要求。

近年來體外診斷試劑產(chǎn)業(yè)飛速發(fā)展，產(chǎn)品種類不斷豐富，檢驗方法逐步從純手工法到半自動化、全自動化，自測產(chǎn)品需求不斷增加，產(chǎn)品更新?lián)Q代加快等，都為說明書的指導(dǎo)原則編寫帶來挑戰(zhàn)。

　　一、全自動檢測系統(tǒng)的普及使得【檢驗方法】項下需編寫的內(nèi)容發(fā)生改變。在手工法或是半自動化時期，需檢驗人員依據(jù)說明書【檢驗方法】中列出的操作步驟進行試劑的配制、混合、在固定溫度孵育、沖洗等，接著人工輸入檢測儀器參數(shù)的設(shè)置、繪制校準(zhǔn)曲線，得到檢驗結(jié)果或者需要依據(jù)儀器顯示的數(shù)字進行人工計算。而全自動檢測系統(tǒng)只需在設(shè)置好反應(yīng)參數(shù)后將樣本放到固定位置，檢驗人員無需手動操作便可獲得檢驗結(jié)果。在這種情況下，全自動檢測系統(tǒng)中儀器的參數(shù)設(shè)置反而是檢驗人員需要和關(guān)注的。此外，從監(jiān)管的角度出發(fā)，體外診斷試劑的反應(yīng)體系需要進行重點關(guān)注。因此，【檢驗方法】項下內(nèi)容應(yīng)體現(xiàn)樣本的用量、試劑各組分的用量、反應(yīng)參數(shù)的設(shè)置。

　　二、【主要組成成分】項下需載明的主要組成成分有待明確。目前，監(jiān)管方、申請人和使用者基于關(guān)注點不同，對哪些成分屬于主要組成成分的理解不同。同時申請人基于對申報產(chǎn)品配方的保護，會隱去部分組分，如抗生物素抗體、抗體阻斷劑、緩沖液的特殊配方等。這就造成了審評過程中大量針對此項內(nèi)容書寫規(guī)范的發(fā)補。因此，需要基于目前的產(chǎn)業(yè)情況，平衡知識產(chǎn)權(quán)的保護和監(jiān)管需求，明確說明書【主要組成成分】項下需載明的具體內(nèi)容。

　　三、校準(zhǔn)品和檢測試劑的不匹配問題。檢測試劑本身并不具有量值的賦值功能，需依賴校準(zhǔn)品所繪制的校準(zhǔn)曲線對檢測樣本進行賦值。生產(chǎn)廠家在試劑研發(fā)過程中，依照相應(yīng)的指導(dǎo)文件建立量值傳遞的溯源鏈，逐步將有證參考物質(zhì)、參考方法或企業(yè)參考品的量值傳遞至產(chǎn)品校準(zhǔn)品，并計算校準(zhǔn)品的不確定度。整個過程屬于一個封閉系統(tǒng)，試劑和校準(zhǔn)品固定搭配使用。但在實際應(yīng)用中，部分廠家會提供無證的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品配合檢測試劑使用，或者A廠家的試劑配套未驗證過的B廠家的校準(zhǔn)品使用。《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》規(guī)定，校準(zhǔn)品和質(zhì)控品可隨檢測試劑盒申報，也可單獨申報。結(jié)合近些年的審評經(jīng)驗，越來越多的企業(yè)基于商業(yè)便捷性和可操作性考慮，會選擇單獨注冊申報校準(zhǔn)品和質(zhì)控品。當(dāng)試劑和校準(zhǔn)品/質(zhì)控品分開進行注冊申報時，若無法進行有效的關(guān)聯(lián)，便會存在脫鉤現(xiàn)象。因此，需在檢測試劑、校準(zhǔn)品和質(zhì)控品各自的說明書中明確配套使用的其他試劑及其注冊證號（備案號）和貨號，固定檢測系統(tǒng)，為使用人員提供參考。

　　四、【適用儀器】項的書寫規(guī)范仍需提升。檢測試劑的性能需聯(lián)合檢測儀器一同體現(xiàn)。我國體外診斷用儀器按照醫(yī)療器械管理，與檢測試劑分開進行注冊申報。一張儀器注冊證中可包含多個型號，各個型號之間的差異有可能僅為外殼顏色的不同，也有可能是反應(yīng)模塊的刪減和改進。所以，目前要求適用儀器的書寫應(yīng)明確儀器型號。但對于同一型號，均可由一個集團下的多個公司如鄭州安圖和北京安圖，或者德國羅氏和蘇州羅氏生產(chǎn)。此時，便會面臨適用儀器的注冊人不同的問題。目前在實際執(zhí)行中，申請人大多以“安圖”“羅氏”等類似的簡稱進行書寫。而此項內(nèi)容是否需要強調(diào)適用儀器的注冊人仍需慎重考慮。

　　五、【產(chǎn)品性能指標(biāo)】項下內(nèi)容的完整度不夠。隨著《定量檢測體外診斷試劑分析性能評估注冊審查指導(dǎo)原則》、《定性檢測體外診斷試劑分析性能評估注冊審查指導(dǎo)原則》、《體外診斷試劑參考區(qū)間確定注冊審查指導(dǎo)原則》、《免于臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》、《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》等通用性指導(dǎo)原則的發(fā)布實施，體外診斷試劑的評價指標(biāo)逐漸完善。但在實際審評過程中，申請人并未意識到說明書【產(chǎn)品性能指標(biāo)】項下內(nèi)容是分析性能評估和臨床試驗的總結(jié)內(nèi)容，需體現(xiàn)研究過程和結(jié)果。因此目前大多數(shù)申報產(chǎn)品在首次提交時編寫過于簡單。對此，說明書編寫指導(dǎo)原則應(yīng)針對【產(chǎn)品性能指標(biāo)】項下的書寫內(nèi)容予以豐富和明確。

　　六、說明書的可讀性和針對性有待提升。目前我國批準(zhǔn)的體外診斷試劑可大致分為專業(yè)人員使用的專業(yè)產(chǎn)品和普通民眾使用的自測產(chǎn)品。兩類產(chǎn)品的使用者不同，關(guān)注點不同、對書寫內(nèi)容的理解能力也不同，因此說明書的編寫重點也應(yīng)有側(cè)重區(qū)分。但目前專業(yè)產(chǎn)品和自測產(chǎn)品共用一套說明書編寫指導(dǎo)原則，導(dǎo)致了說明書的可讀性下降。另外，校準(zhǔn)品和質(zhì)控品有其獨特性，且與檢測試劑相比書寫項目較少，適宜與檢測試劑的說明書編寫有所區(qū)分。

　　七、基因測序和人工智能判讀軟件所帶來的監(jiān)管挑戰(zhàn)?；驕y序產(chǎn)品可產(chǎn)生幾十G的數(shù)據(jù)量，測序結(jié)果可編成一本薄書，所依賴的數(shù)據(jù)庫需不定期更新。人工智能判讀軟件會在使用過程中不斷完善算法，更新軟件版本。面對這兩種基于大數(shù)據(jù)的產(chǎn)品，說明書如何發(fā)揮應(yīng)有的指導(dǎo)用戶使用、展示產(chǎn)品性能和成為監(jiān)管工具的功能仍需探索解決。

　　基于上述問題，《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》于2022年啟動修訂，對現(xiàn)行2014版指導(dǎo)原則公開征求意見，形成了2022年修訂版初稿，經(jīng)公開征求意見、企業(yè)座談會后修改形成送審稿。需要說明的是，基于現(xiàn)行法規(guī)和當(dāng)前認(rèn)知水平，并考慮過渡穩(wěn)定性，2022年修訂版針對上述部分問題提出了解決方案，仍有部分問題需要隨著產(chǎn)品應(yīng)用發(fā)展不斷進行解決和完善。